W komórkach ssaków muszą uzyskać zarówno normalne komórki, jak i złośliwe komórki proliferująceniezbędne aminokwasy (EAA)do utrzymania normalnych czynności życiowych. Niezbędne aminokwasy (metionina, walina, lizyna, izoleucyna, fenyloalanina, leucyna, treonina, histydyna) to nie tylko białka, lipidy, kwasy nukleinowe i inne makrocząsteczki biologiczne Synteza dostarcza"surowce" i może również działać jako cząsteczka sygnałowa indukująca aktywację szlaku mTOR.
W porównaniu z normalnymi komórkami, komórki nowotworowe często wykazują ważną cechę przyjmowania dużej ilości niezbędnych aminokwasów. Jednak molekularny mechanizm nieprawidłowego metabolizmu niezbędnych aminokwasów jest nadal niejasny.
26 grudnia grupa badawcza profesor Qing Guoliang z Instytutu Badań Medycznych Uniwersytetu Wuhan opublikowała wyniki badań online zatytułowane"Onkogenny MYC aktywuje pętlę regulacji sprzężenia zwrotnego promującą metabolizm niezbędnych aminokwasów i powstawanie nowotworów" w raportach komórkowych. Badania opisane w pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego Myc-SLC7A5/SLC43A1 przeprogramowują mechanizm molekularny metabolizmu niezbędnych aminokwasów w celu promowania złośliwego rozwoju nowotworów. Badanie to nie tylko ujawnia nowy mechanizm, dzięki któremu nieprawidłowości metaboliczne sprzyjają powstawaniu i rozwojowi nowotworów, ale także stanowią potencjalny cel leczenia pacjentów z nowotworami o wysokiej ekspresji MYC.
MYC jest kluczowym białkiem w regulacji metabolizmu guza. W tym badaniu naukowcy po raz pierwszy udowodnili, że onkoproteina MYC jest kluczowym regulatorem transkrypcji, który aktywuje pobieranie niezbędnych aminokwasów przez komórki nowotworowe. Jak więc jest regulowany MYC?
Wiele badań w przeszłości wykazało, że wiele białek należących do rodziny SLC (takich jak SLC7A5/A8, SLC43A1/A2, SLC6A14, SLCA1-A11 i inne transportery aminokwasów) jest zaangażowanych w regulację spożycia niezbędnych aminokwasów. Mając powyższe informacje, oczywiste jest pytanie, czy MYC reguluje wyżej wymienione białka z rodziny SLC. Dalsze badania wykazały, że MYC reguluje ekspresję SLC7A5 i SLC43A1 poprzez bezpośrednią aktywację i tworzy pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego MYC-SLC7A5/SLC43A1, która zwiększa pobieranie niezbędnych aminokwasów przez komórki nowotworowe i hamuje szlak stresu GCN2-eIF2α-ATF4. Następnie selektywnie aktywuje translację kluczowych genów promujących raka, takich jak Myc, Bcl2, Cyklina D1, a ostatecznie promuje złośliwy rozwój nowotworów (poniżej).
Ciągła aktywacja tej pętli nie tylko zapewnia przyjmowanie niezbędnych aminokwasów, ale także kaskaduje całą transkrypcyjną sieć regulacyjną, w której pośredniczy Myc, w celu promowania przeprogramowania metabolicznego kluczowych składników odżywczych, takich jak glukoza, glutamina, nukleotydy i kwasy tłuszczowe. Zakłócanie funkcji SLC7A5/SLC43A1 może przerwać tę pętlę sygnału dodatniego sprzężenia zwrotnego, spowodować zmniejszenie ekspresji Myc, Bcl2 i cykliny D1 w modelach nowotworu in vivo i in vitro oraz selektywnie indukować apoptozę komórek nowotworowych z nadekspresją Myc. Powyższe wyniki sugerują, że przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko SLC7A5/SLC43A1 może być stosowane jako potencjalna terapia dla pacjentów z nowotworami o wysokiej ekspresji MYC.
Podobno profesor Qing Guoliang i profesor Liu Hudan z Instytutu Badań Medycznych Uniwersytetu Wuhan są korespondentami artykułu, a doktorant Yue Ming jest pierwszym autorem artykułu.